Миелодиспластические синдромы

миелодиспластический синдром фотоМиелодиспластический синдром – это широкий спектр патологий, которые объединяет единый патогенетический механизм развития, заключающийся в сочетании диспластических изменений костного мозга и цитопенией в циркулирующей крови. Каждое из заболеваний, сопровождающихся развитием миелодиспластического синдрома, создает повышенный риск развития острого миелобластного лейкоза.

В последнее время проблеме миелодиспластического синдрома уделяется огромное количество научных работ, так как частота заболеваемости данной патологией значительно возросла, а общепринятой эффективной терапии до сих пор не разработано. Кроме того, отмечается прирост заболеваемости первичным миелодиспластическим синдромом, который поражает лиц молодого возраста, что объясняется значительным ухудшением экологической обстановки.

Группу риска по развитию миелодиспластического синдрома составляют преимущественно пожилые пациенты.

Миелодиспластический синдром у детей является скорей исключением из правил, так как раннее обнаружение данного состояния крайне затруднительно.

Причины миелодиспластического синдрома


Преимущественное большинство случаев миелодиспластического синдрома относится к категории идиопатического этиопатогенетического варианта, при котором не удается определить точную причину его развития. Вторичный миелодиспластический синдром встречается исключительно среди пациентов онкологического профиля, и дебют его развития приходится на период после применения химиотерапии. Данная категория пациентов отличается крайне агрессивным течением миелодиспластического синдрома, а также резистентностью в отношении медикаментозной терапии. Препараты, которые применяются в лечении онкологических заболеваний (Циклофосфан, Топотекан) оказывают повреждающее действие на геном, что провоцирует развитие миелодиспластического синдрома.

Существует широкий спектр модифицируемых факторов риска, устранив которые, можно избежать развития миелодиспластического синдрома, к которым относится курение, воздействие ионизирующего облучения и паров бензола.

Большинство онкологов придерживается мнения, что основным фоном для развития острого лейкоза является миелодиспластический синдром. Рефрактерная анемия является самой распространенной формой миелодиспластического синдрома и многие специалисты в практической деятельности отождествляют эти понятия. Принципиальным отличием рефрактерной анемии от классического варианта снижения концентрации гемоглобина в крови, является то, что при миелодиспластическом синдроме в костном мозге пациента накапливается большое количество бластных клеток, составляющих до 30% всего клеточного состава.


В развитии миелодиспластического синдрома большое значение имеет эффективность клеточной продукции в костном мозге. Вследствие органических и морфологических изменений костного мозга в организме больного развиваются компенсаторные механизмы экстрамедуллярного гемопоэза, сопровождающиеся гепатоспленомегалией. Патогенетическую основу миелодиспластического синдрома составляет нарушение пролиферации и созревания кровяных клеток на уровне костного мозга, в результате чего образуется большое количество бластных клеток, обладающих всеми признаками злокачественности.

Симптомы миелодиспластического синдрома

Клинические проявления миелодиспластического синдрома напрямую зависят от степени поражения миелопоэза, поэтому в начальной стадии заболевания у пациента наблюдается бессимптомный период, который может длиться довольно долго. В ситуации, когда у пациента миелодиспластический синдром возникает за счет преимущественного анемического симптомокомплекса, у него наблюдается повышенная слабость, выраженная бледность видимых кожных покровов, отсутствие аппетита.


Повышенная предрасположенность к заболеваниям инфекционной природы свидетельствует о нейтропении. Кроме того, у данной категории пациентов отмечается повышенный риск развития осложнений воспалительного характера. Однако самым тяжелым в отношении влияния на самочувствие пациента является тромбоцитопенический компонент миелодиспластического синдрома, который проявляется в развитии геморрагического симптомокомплекса в виде повышенной кровоточивости, частых эпизодов носового кровотечения и развития петехиальных элементов сыпи на кожных покровах.

Качественная диагностика миелодиспластического синдрома должна включать оценку интенсивности клинических проявлений, а также изменений показателей клеточного состава не только периферической крови, но и аспирата костного мозга. Так, при обнаружении признаков рефрактерной анемии, лейкоцитопении или тромбоцитопении, а также при сочетании этих нарушений у лиц пожилого возраста следует предположить наличие миелодиспластического синдрома.

Рефрактерная анемия характеризуется сочетанием с анизоцитозом и макроцитозом, что проявляется в увеличении усредненного объема клеток эритроцитарного ряда. Тромбоцитопения при миелодиспластическом синдроме чаще всего не достигает критических значений, однако сопровождается изменением размеров тромбоцитарных клеток, а также снижением их гранулярности. Не обязательно при миелодиспластическом синдроме должно иметь место снижение показателя лейкоцитов. Более специфическим критерием является изменение лейкоцитарной цитоплазматической гранулярности с наличием псевдопельгеровских клеток. Увеличение концентрации моноцитарных кровяных клеток свидетельствует в пользу развития хронического лейкоза миеломоноцитарного типа.


Высокоточными методами диагностики, обладающими практически 100% достоверностью, является иммунофенотипирование, а также цитохимический анализ аспирата костного мозга, позволяющий определить специфические ферменты характерные исключительно для бластных клеток.

Лечение миелодиспластического синдрома

Принятие решения в отношении выбора тактики ведения пациента с миелодиспластическим синдромом во многом зависит от выраженности лабораторных проявлений. Так, отсутствие признаков геморрагического синдрома, выраженной анемии, а также высокого риска развития осложнений инфекционного характера является основанием для применения выжидательной тактики в отношении пациента. В этой ситуации показано лишь динамическое наблюдение за лабораторными критериями гемо- и миелопоэза.

Применение терапевтических методик для коррекции миелодиспластического синдрома оправдано лишь в случае выраженных клинических проявлений, а также повышенного риска трансформации в лейкоз. В качестве лечебных мероприятий при миелодиспластическом синдроме применяются как консервативные, так и хирургические методики.

Наибольшее распространение получила так называемая сопроводительная замещающая терапия, которая подразумевает внутривенное введение компонентов крови в виде эритроцитарной массы или тромбоконцентрата.


едует учитывать, что продолжительная терапия с применением гемокомпонентов неизбежно провоцирует перенасыщение организма пациента железом, которое в повышенной концентрации оказывает токсическое влияние на все органы и структуры, вызывая нарушение их функции. Учитывая данную особенность, гемотрансфузию следует сочетать с применением препаратов, связывающих железо и способствующих его элиминации из организма (Десферал в суточной дозе 20 мг на 1 кг веса пациента парентерально).

Парентеральное введение эритропоэтина, тромбопоэтина и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора используется в качестве дополнительной симптоматической терапии и никаким образом не влияет на продолжительность жизни пациента, что в данной ситуации является приоритетным показателем эффективности лечения миелодиспластического синдрома.

Наличие у пациента рефрактерной анемии, как одного из компонентов миелодиспластического синдрома является обоснованием для применения средств иммуносупрессивной терапии (Леналипомид в суточной дозе 25 мг).

Препаратом с доказанной эффективностью в отношении предотвращения развития лейкоза при миелодиспластическом синдроме является Азацитидин, применение которого проводится по определенной схеме. Первый курс терапии длится семь дней, в течение которых пациенту внутривенно вводят Азацитидин в суточной дозе 75 мг/м2. В течение последующих циклов терапии суточная доза для пациента рассчитывается в соотношении 100 мг/м2.


атность курсовой терапии составляет одну неделю каждый месяц. Следует учитывать, что эффект от применения Азацитидина может быть очень интенсивным, в связи с чем, каждому приему препарата должно предшествовать исследование клинического анализа крови. Оценку гематологических изменений следует проводить после введения препарата. Абсолютным противопоказанием для применения Азацитидина является наличие у пациента тяжелой органической патологии печени и почек, так как препараты этой фармакологической группы является высокогепатотоксичными. В связи с тем, что продукты метаболизма при распаде Азацитидина элиминируются с помощью выделительной функции почек, создаются условия для токсического поражения этих структур, поэтому применение препарата должно проводиться под динамическим контролем показателей креатинина и мочевины в крови, как основных маркеров почечной недостаточности.

Несмотря на положительные результаты применения медикаментозной коррекции миелодиспластического синдрома, единственным патогенетически обоснованным методом лечения, позволяющим в 95% случаев добиться полной ремиссии, является аллогенная трансплантация стволового гемопоэтического клеточного субстрата, однако областью применения данной методики лечения является категория пациентов не старше 55 лет, что ограничивает ее применение. Данные ограничения обусловлены тем, что в пожилом возрасте пациенты тяжело переносят химиотерапию, которая в обязательном порядке проводится в качестве подготовки пациента к трансплантации. Кроме того, следует учитывать, что в 10% случаев после трансплантации может развиваться отторжение трансплантата, что является угрожающим для жизни пациента состоянием. В последнее время достаточно успешно применяется трансплантация стволовых клеток, забранных не из костного мозга, а из циркулирующей периферической крови.

Миелодиспластический синдром прогноз


В большей степени прогноз при том или ином виде миелодиспластического синдрома зависит от патогенетического варианта течения данной патологии, а также от наличия или отсутствия тяжелых осложнений.

Последние научные исследования в гематологии были посвящены разработке критериев оценки прогноза для жизни пациентов, страдающих миелодиспластическим синдромом. В практической деятельности гематологи и трансфузиологии используют международную классификацию IPSS, согласно которой выделяется три основных группы риска (низкая, промежуточная и высокая). Главными параметрами в оценке прогноза при миелодиспластическом синдроме выступает процентное содержание бластных клеток в костном мозге, профиль хромосомных аномалий, а также выраженность цитопении. Наиболее благоприятное течение наблюдается у пациентов, у которых отмечается 0 баллов по классификации IPSS. Средняя продолжительность жизни при высоком риске по данной классификации составляет не более 6 месяцев.

Миелодиспластический синдром – какой врач поможет? При наличии или подозрении на развитие миелодиспластического синдрома следует незамедлительно обратиться за консультацией к таким врачам как гематолог, гемотрансфузиолог, иммунолог и онколог.

Типы, факторы риска


Первичный (идиопатический) тип — 80-90 % случаев, вторичный (вследствие предшествующей химиотерапии и др. факторов) — 10-20 %. Большинство (80 %) случаев МДС являются первичными — идиопатическими или de novo (лат. — вновь появившийся, новый).

Вторичный МДС является значительно более неблагоприятным и резистентным к лечению типом МДС, обладающим заведомо более худшим прогнозом в сравнении с первичным МДС. 10-20 % случаев МДС возникают вследствие предшествующей химиотерапии по поводу других новообразований. К препаратам, обладающим доказанной способностью повреждать геном с последующим развитием МДС, относятся алкилирующие агенты (циклофосфан), ингибиторы, топоизомеразы — противоопухолевые агенты растительного происхождения (топотекан, иринотекан и др.), антрациклины (доксорубицин) и подофиллотоксины (этопозид). К МДС также могут приводить радиотерапия и контакт с токсическими материалами.

Факторы риска, первичный МДС
  • Контакт с токсинами (бензин, органические растворители, в частности бензол, пестициды)
  • Радиация
  • Курение
  • Врождённые и наследственные заболевания
  • Пожилой возраст
Факторы риска, вторичный МДС

Предшествующая химиотерапия онкологического заболевания или после ТКМ.

Прогноз: 5-летняя выживаемость при МДС не превышает 60 %. Трансформация в острый лейкоз ~30 % случаев.[2][3]

Патогенез


Причины МДС до конца не известны. В основе патогенеза МДС лежит воздействие повреждающих факторов на полипотентную стволовую клетку, приводящее к появлению в ней генетических аномалий, а также феномена гиперметилирования ДНК.

Указанные нарушения приводят к нарушению продукции клеток миелоидного ростка и появлению миелобластов в костном мозге и периферической крови, вследствие чего появляются диспластические изменения в зрелых клетках и их функциональная недостаточность, приводящие к описанным клиническим проявлениям.

Феномен гиперклеточности костного мозга на фоне периферической цитопении объясняется ускоренным апоптозом аномально пролиферирующих клеток костного мозга.[4]

Клиническая картина

МДС отличает отсутствие типичной клинической картины. Симптоматику МДС составляют последствия дисмиелопоэза, то есть цитопении: анемия, нейтропения и тромбоцитопения (анемия Hb меньше 110 г/л, нейтрофилы меньше 1,800 на 1 микролитр крови; гематокрит меньше 36 % эритроцитов в общем объёме крови в организме; тромбоциты меньше 100,000 на 1 микролитр крови).

Наиболее часто МДС манифестирует цитопениями, главным образом анемией. При этом необходимо дифференцировать МДС от железо- или B12- дефицитной анемии, постгеморрагической анемии, анемии при хронических заболеваниях и онкологии или связанной с хронической почечной недостаточностью, а также апластической анемией, пароксизмальной ночной гемоглобинурией. У 10 % пациентов имеются признаки инфекции, а у несколько меньшей доли пациентов болезнь проявляется кровотечениями.


В связи с этим диагностика МДС базируется исключительно на лабораторно-инструментальных методах, из которых ключевыми являются полный клинический анализ периферической крови, некоторые биохимические исследования и морфологический анализ аспиратов и биоптатов костного мозга.

Дифференциальная диагностика МДС также затруднена в силу множества состояний, имеющих общие с МДС клинико-лабораторные проявления.

План обследования пациентов

Для анализа изменений в периферической крови проводится полный, с подсчетом ретикулоцитов (ускоренный эритропоэз с макроцитозом в ответ на гемолиз и острую кровопотерю приводит к увеличению ретикулоцитов), тромбоцитов и лейкоцитов клинический анализ крови. Типичными находками являются изменения формы клеток, патологические включения и уменьшение числа клеток одного или нескольких ростков кроветворения.

Другим ключевым с точки зрения диагностики МДС оценки прогноза и выработки тактики лечения больных исследованием является морфологическое, иммуногистохимическое и цитогенетическое исследования ткани костного мозга. Исследование костномозгового пунктата в этом отношении является несравненно более информативным, чем определение морфологического состава периферической крови.

Используются два способа получения материала: 1) аспирационная биопсия костного мозга и 2) трепанобиопсия из гребня подвздошной кости.

При цитологическом исследовании костного мозга (миелограмма) можно оценить наличие дисплазии миелоидного ростка.

Дизэритропоэз

Ядро

  • Межъядерные цитоплазматические мостики
  • Кариорексис
  • Многоядерность
  • Баббл-формы
  • Мегалобластоидность

Цитоплазма

  • Кольцевидные сидеробласты
  • Вакуолизация
  • Положительная реакция с Шифф-йодной кислотой
Дисгранулопоэз
  • Маленькие или чрезмерно большие клетки
  • Гиполобулярность ядер (псевдо-Пельгер-Хюит аномалия)
  • Неравномерная гиперсегментация
  • Гипо-/агрануляция
  • Гранулы псевдо Чедиак-Хагаси
  • Палочки Ауэра
Дисмегакариопоэз
  • Микромегакариоциты
  • Гиполобулярные ядра
  • Многоядерность

Гистологическое исследование костного мозга (трепанобиопсия) позволяет оценить архитектонику костного мозга, диффузный или очаговый характер изменений в нём, изучить соотношение кроветворной и жировой ткани, выявить атипичные клетки и т. п. Аспирация костного мозга при стернальной пункции так или иначе нарушает структуру костного мозга и не исключает примешивание к пунктату периферической крови. В связи с этим выполнение трепанобиопсии обязательно для подтверждения диагноза МДС.

Биохимические исследования обмена железа, содержания витамина В12 и фолиевой кислоты, иммунологические пробы призваны помочь провести дифференциальную диагностику с анемиями иного генеза, с учётом того, что у 80 % пациентов с МДС отмечается анемия.

МДС следует дифференцировать с другими онкогематологическими заболеваниями, включая острые и хронические лейкозы, а также лимфопролиферативные заболевания.

Часть изменений, свойственных МДС (в частности, моноцитоз, цитопенические нарушения), могут отмечаться при некоторых инфекционных процессах.

При отравлении тяжелыми металлами могут отмечаться изменения эритроцитарного ростка, сходные с таковыми при сидеробластных анемиях.

У пациентов с наследственными цитопениями рекомендуется проведение дополнительного генетического исследования, которое поможет выявить анемию Фанкони и врождённый дискератоз.

Цитогенетические нарушения

При диагностике хромосомные аномалии обнаруживаются у 40-70 % пациентов с первичным MDS и у 95 % пациентов, MDS которых связан с терапией (вторичный).

К наиболее часто встречающимся при MDS цитогенетическим аномалиям относятся del(5q), −7 и +8.[5]

Прогноз у пациентов с МДС в зависимости от цитогенетических аномалий
Группа риска Кариотип (22 группы) Средняя выживаемость (мес) Время, к которому 25 % пациентов развили ОМЛ
Благоприятная 5q-, 12p-, 20q-, +21, -Y, 11q-, t(11(q23)), норма; любые 2 аномалии, включающие 5q- 51 71,9
Промежуточная-1 +1q, аномалии 3q21/q26, +8, t(7q), +19, −21, любая др. одиночная поломка; любые двойные аномалии, не затрагивающие хр. 5q и 7 29 16
Промежуточная-2 -X, −7 или 7q-, любые двойные аномалии с −7 or 7q-, комплекс из 3х аномалий 15,6 6
Неблагоприятная Более 3х аномалий 5,9 2,8

Минимальные диагностические критерии

Минимальные диагностические критерии МДС включают обязательные диагностические условия (цитир. По NCCN, 2009)[6] — стабильная цитопения не менее 6 месяцев, (за исключением случаев, когда цитопения сопровождается специфическим кариотипом или дисплазией двух ростков кроветворения — в этих случаях длительность стабильной цитопении должна составлять не менее 2 месяцев).

  • исключение других заболеваний, которые могут стать причиной развития дисплазии или/и цитопении.

В дополнение к этим двум диагностическим условиям для установления диагноза МДС необходимо соответствие хотя бы одному из трёх основных критериев:

  • дисплазия (≥ 10 % клеток одного или более из трёх основных ростков кроветворения в костном мозге).
  • содержание бластов в костном мозге 5-19 %.
  • специфический кариотип, например делеция (5q), делеция (20q), +8 или −7/делеция (7q).

Кроме того, для диагностики МДС используются дополнительные критерии, в том числе результаты проточной цитометрии, гистологического и иммуногистохимического исследования костного мозга, выявления молекулярных маркеров.

Морфологическое исследование биоптатов, полученных путём билатеральной трепанобиопсии, является полезным, помимо верификации диагноза самого МДС, с точки зрения дифференциальной диагностики с лимфопролиферативными и другими миелопролиферативными заболеваниями.[6]

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится с:

  • А. Мегалобластными анемиями (заболевания, характеризующиеся изменениями морфологии клеток к.м. вследствие нарушения синтеза ДНК. Более 90 % — В-12 и фолиево-дефицитные анемии).

После начала терапии витамином В-12 или фолиевой кислотой в анализе крови выявляется ретикулярный криз на 5-7 сутки и повышение показателей красной крови, что нехарактерно для больных рефрактерной анемией. Изменения кариотипа клеток костного мозга не встречаются при мегалобластных анемиях.

  • Б. Апластической анемией.

Апластическая анемия может быть врождённой, приобретённой и идиопатической. Врождённая апластическая анемия — анемия Фанкони сочетается с другими генетическими аномалиями (кожная пигментация, гипоплазия почек, микроцефалия), приобретённая связана с действием химических и физических агентов, инфекциями, нарушениями обмена веществ.

Для АА нехарактерны изменение кариотипа, гиперклеточный костный мозг.

  • В. Анемии при ХПН.
  • В. Анемии при хроническом активном гепатите характерно выявление маркеров вирусных инфекций, гепатоспленомегалия, клиническая картина хр. гепатита, изменения биохимических показателей крови (метаболизма билирубина, функции печени).

ФАБ-классификация

Разработка этой системы классификации франко-американо-британской группой была начата в 1976 году и позже, в 1982 году, она приняла свой окончательный вид.

В основе классификации лежит ключевой для МДС синдром — рефрактерная, то есть устойчивая к лечению препаратами витамина В12 и фолиевой кислоты, анемия (РА). Четыре типа РА являются последовательными стадиями, с нарастанием тяжести МДС, что имеет своё отражение в прогнозе выживаемости. В этой связи появление в КМ бластов резко меняет прогноз выживаемости в худшую сторону.

Классификация ФАБ. Прогноз у пациентов с МДС в зависимости от типа МДС по классификации ФАБ
Тип МДС Бластов в периферической крови Бластов в КМ Другие патологические изменения Выживаемость (лет)
Рефрактерная анемия (РА) меньше 1 % меньше 15 % кольцевых сидеробластов меньше 5 % 4,2
РА с кольцевыми сидеробластами меньше 1 % больше 15 % кольцевых сидеробластов меньше 5 % 6,9
РА с избытком бластов (РАИБ) меньше 5 % 5-20 % 1,5
РАИБ в стадии трансформации больше 5 % 21-29 % Возможно наличие палочек Ауэра в КМ 0,6
ХММЛ меньше 5 % меньше 20 % Моноциты больше 1х109/л 2,4

Французско-американско-британская классификация позволяет отнести пациента к той или иной группе миелодиспластических синдромов в зависимости от морфологических показателей. Группа миелодиспластических синдромов включает пять заболеваний: рефрактерную анемию, рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами, рефрактерную анемию с избыточным количеством бластов, рефрактерную анемию с избыточным количеством бластов на стадии трансформации и хронический миеломоноцитарный лейкоз. Согласно французско-американско-британской номенклатуре пациентам, у которых содержание бластов в костном мозге превышает 30 %, устанавливается диагноз острого миелоидного лейкоза.

В данной классификации хронический миеломоноцитарный лейкоз относится к группе миелодиспластических синдромов, несмотря на то, что это заболевание часто характеризуется признаками миелопролиферативного расстройства.[7]

Классификация ВОЗ

В 2002 году Всемирная организация здравоохранения предложила новую классификацию миелодиспластических синдромов[8][9][10] в 2008 году были сделаны предложения по её пересмотру.[11][12]

Подгруппы, выделяемые в классификации ВОЗ включают: рефрактерную анемию и рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами, рефрактерную цитопению с множественной дисплазией, рефрактерную анемию с избыточным количеством бластов-1 (содержание бластов в костном мозге составляет менее 10 %), рефрактерную анемию с избыточным количеством бластов-2 (содержание бластов в костном мозге превышает 10 %), синдром делеции 5q и миелодиспластический синдром неклассифицированный (с наличием или отсутствием кольцевых сидеробластов).

Пациенты, ранее классифицировавшиеся как страдающие хроническим миеломоноцитарным лейкозом, относятся к группе миелодиспластических синдромов/миелопролиферативных заболеваний.

Синдром делеции 5q, выделяемый в классификации Всемирной организации здравоохранения в отдельную подгруппу, характеризуется изолированной делецией 5q[13][14][15] и содержанием бластов в костном мозге меньше 5 %, часто в сочетании с тромбоцитозом.

Характеристики различных типов МДС по классификации ВОЗ
Тип МДС Изменения в крови Изменения в КМ
Рефрактерная анемия (РА) Анемия, меньше 1 % бластов Дисплазия эритроидного ростка, меньше 5 % бластов
Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС) То же, что и РА то же, что и РА, ≥ 15 % кольцевых сидеробластов
Рефрактерная цитопения с многоростковой дисплазией (РЦМД) Цитопения по 2-3 росткам, меньше 1 % бластов Дисплазия в больше 10 % клеток 2 или 3 ростков, меньше 5 % бластов, меньше 15 % кольцевых сидеробластов
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами (РЦМД-КС) То же, что и РЦМД То же, что и РЦМД, ≥ 15 % кольцевых сидеробластов
Рефрактерная анемия с избытком бластов, тип I (РАИБ-1) Цитопении, меньше 5 % бластов 5-9 % бластов
Рефрактерная анемия с избытком бластов, тип II (РАИБ-2) Цитопении, 5-19 % бластов 10-19 % бластов
Синдром 5q- Анемия, нормальное или повышенное содержание тромбоцитов Нормальное или увеличенное количество мегакариоцитов с гипосегментированными ядрами; изолированная делеция 5q31
МДС неклассифицированный (МДС-Н) Цитопения Унилинейная дисплазия в нейтрофильном или мегакариоцитарном ростках, Бласты менее 5 %, Палочки Ауэра отсутствуют

Всемирная организация здравоохранения предложила исключить рефрактерную анемию с избыточным количеством бластов на стадии трансформации из группы миелодиспластических синдромов (диагноз острого миелоидного лейкоза устанавливается, если содержание бластов в костном мозге превышает 20 %, тогда как ранее для установления этого диагноза содержание бластов должно было превышать 30 %). Однако миелодиспластические синдромы отличаются от вновь диагностированного острого миелоидного лейкоза не только содержанием бластов, но и течением заболевания, обусловленным определёнными биологическими свойствами. Кроме того, эти группы заболеваний обычно отличаются и по частоте терапевтических ответов.

Шкала IPSS

Шкала IPSS (International Scoring Prognostic System — Международная шкала оценки прогноза) была разработана в 1997 году с целью дать специалистам, помимо классификации, практический инструмент по оценке прогноза и выбора тактики лечения для пациентов с впервые установленным диагнозом МДС (то есть не подходит для прогноза уже леченных пациентов с МДС).

Вторичный МДС оценивается как изначально неблагоприятный, автоматически попадающий в категорию наиболее высокого риска согласно IPSS.

Тремя факторами, которые учитывает IPSS для оценки прогноза, являются количество бластов, категория цитогенетического риска и количество поражённых цитопенией линий.

Трактовка результатов суммирования баллов по этим трем параметрам представлена в таблице:[15]

Бальная оценка прогностических факторов по шкале IPSS
Количество балов
Прогностический фактор 0 0,5 1,0 1,5 2,0
Бласты в костном мозге меньше 5 % 5-10 % 11-20 % 21-30 %
Прогноз с учётом характеристик кариотипа Хороший (норма, del(5q) del(20q) -Y) Промежуточный (+8 хромосома, 2 аномалии и др.) Плохой (аномалии 7 хромосомы, ≥ 3 аномалии)
Цитопения (количество поражённых линий) 0/1 2/3

Прогноз у пациентов

Сумма баллов, соответствующая высокому риску по IPSS (больше 2,5) складывается из мультилинейной дисплазии, плохого цитогенетического прогноза и высокого бластоза, на грани перехода в ОМЛ (срок трансформации в который в категории высокого риска составляет всего 2 месяца).

Категория промежуточного-2 риска также складывается из выраженного цитопенического синдрома и высокого, в пределах 10-20 % бластоза.

То, что в категории низкого риска медиана общей выживаемости ниже срока перехода в ОМЛ, объясняется меньшим сроком жизни больных с МДС, что отражает последствия осложнений цитопенического синдрома.[16]

Прогностические показатели у пациентов с МДС в зависимости от степени риска по шкале IPSS
Сумма баллов Риск по IPSS Срок до перехода в ОМЛ у 25 % пациентов (лет) Медиана общей выживаемости (лет) % Пациентов
0 Низкий 9,4 5,7 31 %
0,5-1,0 Промежуточный-1 3,3 3,5 39 %
1,5-2,0 Промежуточный-2 1,1 1,2 22 %
≥ 2,5 Высокий 0,2 0,4 8 %

Прогностическая система ВОЗ (WPSS)

Определение группы риска согласно WPSS
Баллы 0 1 2 3
Вид МДС по классификации ВОЗ РА, РАКС, 5q- РЦМД, РЦМД-КС РАИБ1 РАИБ2
Кариотип Хороший Средний Плохой
Потребность в гемотрансфузиях Нет Регулярная

Кариотип:

  • Хороший: нормальный, -Y, del 5q, del 20q
  • Плохой: более 3х аномалий или аномалии 7 хромосомы
  • Средний: все другие

Регулярные гемотрансфузии — переливание минимум 1 ЭМ каждые 8 недель в течение 4 месяцев.

Выживаемость в зависимости от группы риска согласно WPSS[17]
Группа риска Баллы Медиана выживаемости (мес)
Очень низкий 0 136
Низкий 1 63
Средний 2 44
Высокий 3-4 19
Очень высокий 5-6 8

Методы лечения

Не все пациенты с МДС нуждаются в терапии. Пациенты без анемического, геморрагического синдрома, инфекционных осложнений могут наблюдаться и не получать лечения (тактика «watch and wait»).

Выбор терапевтической тактики во многом определятся возрастом пациента, соматическим статусом, степенью риска по шкале IPSS, WPSS, наличием совместимого донора.

Можно выделить следующие направления терапии МДС:

  • Сопроводительная терапия включает в себя переливание различных гемокомпонентов (эритроцитарной массы, тромбоконцентрата), терапию эритропоэтином, тромбопоэтином. У больных часто получающих гемотрансфузии развивается перегрузка организма железом. Железо обладает токсическим действием на различные ткани и органы, в первую очередь сердце, печень, поэтому такие пациенты должны получать препараты, связывающие железо — хелаторы (десферал, эксиджад).
  • Иммуносупрессивная терапия наиболее эффективна у пациентов с гипоклеточным костным мозгом, нормальным кариотипом и наличием HLA-DR15. Леналидомид, обладающий иммуномодулирующим и антиангиогенным действием, показал свою эффективность у трети пациентов с рефрактерной анемией (согласно критериям ВОЗ) и низким риском (по IPSS), а также у больных с 5q- синдромом. Эффективность лечения в данном случае весьма высока; 95 % больных достигают цитогенетической ремиссии.
  • Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от совместимых доноров является методом выбора у пациентов с миелодиспластическим синдромом.[18][19][20]

Пациентам с МДС моложе 65 лет, с хорошим соматическим статусом, при наличии HLA-совместимого донора показано проведение аллогенной трансплантации костного мозга, так как трансплантация является потенциально радикальным методом лечения МДС.

  • Химиотерапия
  • Цитарабин, низкие дозы. Широко используются в России, да и во всей Европе, для лечения пациентов с МДС и ОМЛ, которым не подходит терапия методом ТКМ или применение интенсивной химиотерапии.

Мнения исследователей относительно целесообразности использования низкоинтенсивной терапии расходятся. Bowen D[21] считает, что нет оснований рекомендовать её рутинное использование при МДС: было выполнено 3 рандомизированных крупных исследования (141 пац.), которые показали, что применение низких доз цитарабина не увеличивает продолжительность жизни пациентов с МДС.[22] Вместе с тем, в более позднем исследовании у пациентов с ОМЛ и МДС высокого риска[23] было показано, что продолжительность жизни у больных, у которых применялся LDAC более, чем в 1 цикле, выше, чем при поддерживающей терапии.

Таким образом, необходимость в низкоинтенсивной терапии с доказанной эффективностью и лучшей переносимостью, чем LDAC, которая будет способствовать увеличению выживаемости пациентов с МДС высокого риска, остаётся актуальной.

  • Высокодозная химиотерапия используется у больных с РАИБ с гипер- и нормоклеточным костным, при трансформации в ОМЛ. Пятилетняя выживаемость составляет около 18 %.
  • Гипометилирующие препараты

Новые многообещающие терапевтические подходы, широко обсуждающиеся в последнее время, по поводу которых проводятся многочисленные клинические исследования, возникли в результате глубокого изучения биологии МДС. Среди них следует отметить ингибиторы метилирования ДНК (5-азацитидин, децитабин) и иммуномодулятор — леналидомид. 5-азацитидин обладает двойным механизмом действия. Он встраивается не только в молекулу ДНК, но и в молекулу РНК. В процессе метилирования ДНК гипометилирующие агенты ковалентно связываются с ДНК-метилтрансферазой, что приводит к реактивации генов, после чего восстанавливается дифференцировка гемопоэтических клеток-предшественников и нормальное кроветворение. Азацитидин, встраиваясь в РНК молекулу, тем самым понижает её количество в клетках, что приводит к цитостатическому эффекту вне зависимости от клеточной фазы. На основании результатов исследования 3 фазы AZA-001 — международное, мультицентровое, контролируемое, в параллельных группах, в котором пациенты МДС высокого риска/ОМЛ (ВОЗ критерии) сравнивались со стандартным лечением (сопроводительная терапия, интенсивная химиотерапия, низкие дозы цитарабина), азацитидин был зарегистрирован, в том числе и в РФ, для лечения этих больных. Было показано, что азацитидин в 2,5 раза увеличивает общую выживаемость.

Что такое миелодиспластический синдром?

Миелодиспластический синдром или МДС – группа заболеваний онкологического типа, которые характеризуются нарушением воспроизведения нескольких или одного вида клеток крови. При патологии стволовые клетки не могут  правильно развиваться и делиться, они превращаются в онкологические структуры или формируют бласт незрелых клеток. Нормально функционировать в человеческом организме способны только зрелые клетки, количество которых при МДС уменьшается.  Такое состояние в медицине называют цитопенией.

По типу кровяных клеток, цитопению подразделяют на 3 вида:

    1. Анемия – при недостатке гемоглобина в крови.
    2. Нейтропения – при дефиците лейкоцитов в организме.
    3. Тромбоцитопения – при нехватке тромбоцитов.

Чем опасен миелодиспластический синдром?

Из-за недостаточного количества клеток крови у пациентов развивается анемия, сердечная недостаточность, увеличивается риск заражения инфекционными возбудителями. МСД, связанный с анемией, становится причиной быстрой утомляемости и головокружений у больного. Этот вид патологии считается наиболее легким, среди всех имеющихся типов.

Недостаток лейкоцитов в крови сказывается на работе иммунной системы – человек становится уязвимым перед инфекционными заболеваниями. Нарушение функционирования защитных сил организма приводит к различным осложнениям – от стоматита до пневмонии.

При тромбоцитопении нарушается сворачиваемость крови, в результате чего любые травмы и порезы могут привести к обильной кровопотере. Серьезные травмы при патологии становятся причиной летального исхода.

 Миелодиспластический синдром и онкология

Миелодиспластический синдром и рак крови взаимосвязаны. МДС в запущенных стадиях может привести к онкологии. Но синдром не обязательно перерастает в рак. При легких типах заболевания, например, при рефракторной анемии, не возникает перерождения незрелых клеток в злокачественные.

Вторичные формы МСД встречаются среди больных раком. Причиной этому служат препараты, применяемые во время химиотерапии. В данном случае заболевание протекает в острой форме и трудно поддается медикаментозной терапии.

Как часто встречается МДС?

По причинам возникновения МДС подразделяют на первичный и вторичный тип. Идиопатический тип патологии диагностируется в большинстве случаев (80-90%) у пациентов старше 60 лет. Вторичный тип встречается в 10% случаев и может быть диагностирован в любом возрасте.

В последнее время заболевание все чаще встречается у пациентов трудоспособного возраста. Считается, что причиной «омоложения» МДС является неблагоприятная экологическая обстановка.

Причины и группы риска

Точные причины проблемы не изучены. К факторам, способствующим развитию заболевания, относят:

    • наследственные генные мутации – синдром Дауна, нейрофиброматоз;
    • вдыхание вредных веществ – бензола, алкила;
    • прием медикаментов, угнетающих работу иммунной системы;
    • ионизирующее облучение.

В группе риска по заболеванию находятся онкобольные и лица мужского пола, старше 60 лет.

Классификации и виды

Существует несколько классификаций заболевания согласно ВОЗ:

Рефракторная анемия:

В крови обнаруживается дефицит эритроцитов, при этом количество лейкоцитов и тромбоцитов остается в норме.

Рефракторная анемия с незрелыми ядросодержащими клетками костного мозга (с кольцевыми сидеробластами):

В анализах обнаруживается недостаток эритроцитов, с повышенным содержанием железа в клетках. Количество тромбоцитов и лейкоцитов в норме.

Рефракторная анемия с избыточным количеством бластов, находящихся на этапе трансформации:

Низкое количество эритроцитов к крови. Отмечается отклонение числа тромбоцитов и лейкоцитов от нормальных значений. В косном мозге наблюдается от 5-19% бластов.

Рефракторная цитопения с мультилинейной дисплазией:

Происходит снижение минимум двух ростков крови. В костном мозге выявляется до 5% бластов, в периферической крови – до 1%. Заболевание способно трансформироваться в лейкемию.

МДС с изолированным хромосомным отклонением:

В крови пациента недостаточно эритроцитов. В костном мозге определяется до 5% бластов, в анализах крови –  до 1%. В хромосомах обнаруживаются специфические изменения.

Неклассифицируемый МДС:

В крови занижено количество тромбоцитов, эритроцитов или лейкоцитов. Количество бластов в крови и костном мозге в пределах нормы.

Первые признаки

Первые симптомы патологии  – общая слабость и одышка. Иногда симптомы МДС никак не проявляют себя на начальных стадиях. Синдром выявляется случайно во время исследования крови в лаборатории. Первые признаки заболевания схожи по  симптомам с патологиями печени и аутоиммунными нарушениями. К ним относится:

    • бледность кожных покровов;
    • возникновение синяков даже при незначительных травмах;
    • образование точечных подкожных кровоизлияний;
    • частые ОРВИ.

Зрелые симптомы

По мере прогрессирования болезни проявляются и другие признаки:

    • быстрая утомляемость даже при легких физических нагрузках;
    • ухудшение аппетита;
    • потеря веса;
    • подъем температуры до 40 градусов;
    • трудности с дыханием при отсутствии астматических проявлений;
    • обширные подкожные кровоподтеки;
    • снижение гемоглобина в крови;
    • болевые ощущения в костях и суставах;
    • гепатомегалия.

Миелодиспластические синдромы

Что входит в диагностику?

Основные исследования для подтверждения заболевания – анализ крови на биохимию, цитогенетический и иммуногистохимический анализы клеток костного мозга. Кроме этого, при подозрении на МДС пациентам назначают следующие виды обследований:

    • УЗИ;
    • КТ;
    • МРТ.

Инструментальные методы диагностики позволяют оценить состояние других органов и систем. Перед постановкой диагноза в обязательном порядке проводится дифференциация, для того, чтобы исключить:

    • острый лейкоз;
    • злокачественные лимфомы;
    • отравление организма ядовитыми веществами;
    • миелодепрессивный синдром;
    • проблемы с белковым обменом;
    • патологии печени.

Как лечат сегодня?

Самый эффективный метод в борьбе с патологией – трансплантация костного мозга. Способ терапии имеет множество недостатков: высокую стоимость, вероятность отторжения трансплантата, необходимость дополнительной подготовки пациента к операции. Для осуществления процедуры трудно найти подходящего донора.

Перед трансплантацией стволовых клеток пациент должен пройти курс химиотерапии, который не всегда дает положительные результаты. Среди побочных эффектов процедуры отмечают: повреждение внутренних органов (особенно печени), выпадение волос. Для проведения химиотерапии чаще всего используется “Цитарабин” или “Децитабин”. Лекарства назначаются в высокой или низкой дозировке. Все зависит от возраста пациента, степени тяжести заболевания и общего состояния здоровья. Пожилые люди тяжело переносят данный вид лечения, поэтому химиотерапию им назначают только в крайних случаях.

Современный метод борьбы с МДС – трансплантация стволовых клеток. Побочные эффекты от процедуры такие же, как и при пересадке костного мозга. Данный способ позволяет предотвратить развитие острой лейкемии.

Немалую роль в борьбе с МДС играет переливание крови или сопроводительная терапия. Благодаря устраняется симптоматическая картина заболевания. Кровь вводится в организм больного в виде тромбоконцентрата или эритроцитарной массы. Сопроводительная терапия проводится в течение короткого промежутка времени, поскольку избыток железа в организме может дать побочные эффекты. Переливание крови нередко совмещают с медикаментозным лечением. К препаратам, стимулирующим выработку клеток крови, относят:

    • “Нейпоген”;
    • “Лейкин”;
    • “Эритропоэтин”.

Также, при МДС назначаются лекарства для коррекции иммунитета, например, “Леналидомид”. С целью предупреждения лейкемии пациенту внутривенно вводят “Азацитидин”.


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.